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Weinreb酮合成

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Weinreb酮合成
命名根据 史蒂芬·M·温勒伯（英语：Steven M. Weinreb）
史蒂芬·纳姆
反应类型 偶联反应
标识
有机化学网站对应网页 weinreb-ketone-synthesis

Weinreb酮合成（英語：Weinreb ketone synthesis，温勒伯酮合成法）或称Weinreb-Nahm酮合成，是有机化学中一种构建碳-碳键的有机反应。它由Weinreb酰胺（N-甲氧基-N-甲基酰胺，WAs）出发，经有机金属亲核试剂处理制备醛和酮[1]。最初是由史蒂芬·M·温勒伯（英语：Steven M. Weinreb）和史蒂芬·纳姆于1981年发现的酮合成方法，最初的报道由两个亲核酰基取代反应组成：由酰氯与N,O-二甲羟胺盐酸盐反应得到Weinreb酰胺，再使用有机金属试剂处理得即可。

Weinreb酮合成的特点在于，金属亲核试剂使用格氏试剂、有机锂试剂或磷叶立德[2]时，可以成酮[1]；使用过量的金属氢化物例如LAH或DIBAL，可以成醛[3]；并且过量的金属试剂也不会使羰基被过度的还原为羟基。

Weinreb–Nahm酮合成原理
Weinreb–Nahm酮合成原理

以Weinreb-Nahm酰胺为原料的酮合成法被有机化学家们广泛使用，经常能发现含有此结构的天然产物，并能灵活地构建新的碳-碳键或是转化为其他官能团。此反应被用于许多合成中，例如大环内酯类免疫抑制剂Macrosphelide A和B[4]、海洋天然产物大环内酯类Amphidinolide J[5]和聚酮类抗生素Spirofungins A和B[6]（见下文）。

机理

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Weinreb和Nahm提出了以下反应机理来解释Weinreb-Nahm酰胺所表现出的特性，他们认为反应是通过一个假想的四面体中间体进行的（A），该四面体由于甲氧基的螯合作用而稳定，以解释羰基没有被进一步加成的原因[1]，四面体仅能在低温下存在，并在加入酸性水溶液后转变为醛或酮，过量的金属试剂也被淬灭[7]。

Chelation mechanism
Chelation mechanism

此种螯合作用的机理虽然在当时就得到了学界的认可，但直至2006年才经光谱和动力学分析研究证实[8]。

特点

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以Weinreb法合成醛酮有以下优点[7]：

  1. 相对于醛、酮制备中，常用的活泼的羧酸衍生物（如：酰氯），温勒伯酰胺稳定易贮藏；
  2. 反应的条件较温和，操作简便，所用试剂如有机锂试剂、格氏试剂、金属氢化物等是实验室常用试剂；
  3. 反应进程可控，加入过量的金属试剂会形成螯合物，反应生成稳定的四面体过渡态阻止羰基的后续加成；
  4. 能广泛应用于羧酸及其衍生物的官能团转化，合成脂肪酮，α、β-不饱和烯酮，芳香酮，炔酮等，并且可在固相合成中实现。
亲核试剂的过量加成
亲核试剂的过量加成

在使用强碱性或空间位阻大的亲核试剂时，可能发生Weinreb酰胺中N-O键断裂的现象，导致发生脱甲氧基放出甲醛的副反应[9]。此外，脱甲氧基反应在WAs参与的过渡金属催化加氢反应中也见报道[10]。非金属的电中性超电子给体利用单电子转移过程，也可通过自由基机理发生N-O键的断裂[11]。

可能的副反应
可能的副反应

制备

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除上文所述的方法，Weinreb酰胺还可通过多种羧酸衍生物制备，如羧酸、酰氯、酯 [12][13][14][15]，所用试剂主要为有机铝试剂，如三甲基铝以及更加方便的二异丁基氢化铝等[16] 。格氏试剂与N,O-二甲羟胺盐酸盐（MeO(Me)NH•HCl）再与酯或内酯反应，也可以得到Weinreb酰胺[17]。

由酯和内酯制备Weinreb酰胺的例子
由酯和内酯制备Weinreb酰胺的例子

许多肽偶联试剂也用于从羧酸起始制备Weinreb酰胺，有多种碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和三苯基膦为基底的偶联剂被专用于此合成目的[17][16]。

由羧酸制备Weinreb酰胺的例子
由羧酸制备Weinreb酰胺的例子

史蒂芬·L·布赫瓦尔德（英语：Stephen L. Buchwald）报告了一种方便、直接的将芳基卤化物转化为芳基Weinreb酰胺的胺基羰基化反应（aminocarbonylation）[18]。

胺基羰基化反应制备Weinreb酰胺
胺基羰基化反应制备Weinreb酰胺

范围

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标准的Weinreb酮合成允许分子中含有各种官能团，包括α-卤素、N-保护的氨基酸、α,β-不饱和键、硅醚、各种内酯或内酰胺结构、磺酸酯或亚磺酸酯和膦酸酯 [17][16]。亲核试剂最常用的是有机锂试剂和格氏试剂，主要是脂肪族、乙烯基、芳香基和炔基亲核体。

Weinreb-Nahm酰胺在复杂天然产物分子的合成中有重要应用，是许多碎片分子的重要偶联剂。下图中为大环内酯类分子Amphidinolide J、Macrosphelide A和B和聚酮类分子Spirofungins A和B在合成过程中涉及Weinreb酰胺的关键步[4][5][6]。

使用 Weinreb–Nahm酰胺的合成
使用 Weinreb–Nahm酰胺的合成

反应变体

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当受底物中其他官能团的限制而无法使用金属氢化物或格氏试剂时，可以通过Wittig反应得到α,β-不饱和WAs，随后经酸性水溶液处理得到醛或酮[19]。在实际应用中，有报道使用含叶立德Weinreb酰胺与单糖进行Wittig反应构建C-C键，再将修饰后的Weinreb酰胺与芳基格氏试剂反应，得到了具抗癌活性的二苯酮衍生物Phenstatin类似物[20]。

Weinreb–Nahm酰胺与Wittig试剂的反应
Weinreb–Nahm酰胺与Wittig试剂的反应

Conrad等人开发了一种一锅法由芳卤合成α-氨基芳基酮的方法，该方法可以保留原始酰胺的手性 [21]：

一锅法芳酮合成
一锅法芳酮合成

对多元Weinreb酰胺分子，能够作为合成CO2 和二酮的合成子 [22][23]：

Weinreb酰胺的二酮合成法
Weinreb酰胺的二酮合成法

斯蒂芬·G·戴维斯（英语：Stephen G. Davies）设计了一种手性助剂，它是Weinreb酰胺的等价物，结合了Weinreb酰胺和Myers的伪麻黄碱手性助剂[錨點失效]的功能性，可以进行高非对映选择性的烯醇烷基化反应，随后能裂解为相应的对映体醛或酮[24]。

Davies' Auxiliary with Weinreb–Nahm-like functionality
Davies' Auxiliary with Weinreb–Nahm-like functionality

参见

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参考资料

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 Nahm, S.; Weinreb, S. M., N-methoxy-n-methylamides as effective acylating agents, Tetrahedron Letters, 1981, 22 (39): 3815–3818, doi:10.1016/s0040-4039(01)91316-4 
  2. ^ John A. Murphy, Aurélien G. J. Commeureuc, Thomas N. Snaddon, Thomas M. McGuire, Tanweer A. Khan, Kevin Hisler, Mark L. Dewis, and Robert Carling. Direct Conversion of N-Methoxy-N-methylamides (Weinreb Amides) to Ketones via a Nonclassical Wittig Reaction. Org. Lett. 2005, 7 (7): 1427–1429. doi:10.1021/ol050337b. 
  3. ^ Goel, O. P.; Krolls, U.; Stier, M.; Kesten, S. "N-tert-Butoxycarbonyl-L-leucinal （页面存档备份，存于互联网档案馆）". Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p.68 (1993); Vol. 67, p.69 (1989).
  4. ^ 4.0 4.1 Paek, S.-M.; Seo, S.-Y.; Kim, S.-H.; Jung, J.-W.; Lee, Y.-S.; Jung, J.-K.; Suh, Y.-G., Concise Syntheses of (+)-Macrosphelides A and B, Organic Letters, 2005, 7 (15): 3159–3162, PMID 16018610, doi:10.1021/ol0508429 
  5. ^ 5.0 5.1 Barbazanges, M.; Meyer, C.; Cossy, J., Total Synthesis of Amphidinolide J, Organic Letters, 2008, 10 (20): 4489–4492, PMID 18811171, doi:10.1021/ol801708x 
  6. ^ 6.0 6.1 Shimizu, T.; Satoh, T.; Murakoshi, K.; Sodeoka, M., Asymmetric Total Synthesis of (−)-Spirofungin A and (+)-Spirofungin B, Organic Letters, 2005, 7 (25): 5573–5576, PMID 16320994, doi:10.1021/ol052039k 
  7. ^ 7.0 7.1 赵蔚; 刘伟. Weinreb酰胺在有机合成中的应用进展. Chinese J. Org. Chem. 2015, 35 (01): 55–69. doi:10.6023/cjoc201407032. 
  8. ^ Qu, B.; Collum, D. B., Mechanism of Acylation of Lithium Phenylacetylide with a Weinreb Amide, J. Org. Chem., 2006, 71 (18): 7117–7119, PMID 16930080, doi:10.1021/jo061223w 
  9. ^ Graham, S. L.; Scholz, T. H. A new mode of reactivity of N-methoxy-N-methylamides with strongly basic reagents. Tetrahedron Lett. 1990, 31 (44): 6269–6272. ISSN 0040-4039. doi:10.1016/S0040-4039(00)97039-4. 
  10. ^ Fukuzawa, H.; Ura, Y.; Kataoka, Y. Ruthenium-catalyzed reduction of N-alkoxy- and N-hydroxyamides. J. Organomet. Chem. 2011, 696 (23): 3643–3648. doi:10.1016/j.jorganchem.2011.08.026. 
  11. ^ Sword, R.; O'Sullivan, S.; Murphy, J. A. A Novel Organic Electron Donor Derived from N-Methylisatin. Aust. J. Chem. 2013, 66: 314–322. doi:10.1071/CH12480. 
  12. ^ Fehrentz, Jean-Alain; Castro, Bertrand. An Efficient Synthesis of Optically Active α-（t-Butoxycarbonylamino）-aldehydes from α-Amino Acids. Synthesis. 1983, (8): 676. doi:10.1055/s-1983-30471. 
  13. ^ Lidia De Luca, Giampaolo Giacomelli, and Maurizio Taddei. An Easy and Convenient Synthesis of Weinreb Amides and Hydroxamates. J. Org. Chem. 2001, 66 (7): 2534–2537. doi:10.1021/jo015524b. 
  14. ^ Jacqueline C. S. Woo, Erik Fenster, and Gregory R. Dake. A Convenient Method for the Conversion of Hindered Carboxylic Acids to N-Methoxy-N-methyl (Weinreb) Amides. J. Org. Chem. 2004, 69 (25): 8984–8986. doi:10.1021/jo048385h. 
  15. ^ Ashok Rao Tunoori, Jonathan M. White, and Gunda I. Georg. A One-Flask Synthesis of Weinreb Amides from Chiral and Achiral Carboxylic Acids Using the Deoxo-Fluor Fluorinating Reagent. Org. Lett. 2000, 2 (25): 4091–4093. doi:10.1021/ol000318w. 
  16. ^ 16.0 16.1 16.2 Mentzel, M.; Hoffmann, H. M. R., N-methoxy-N-methylamides (Weinreb amides) in modern organic synthesis, Journal für Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung, 1997, 339: 517–524, doi:10.1002/prac.19973390194 
  17. ^ 17.0 17.1 17.2 Singh, J.; Satyamurthi, N.; Aidhen, I. S., The Growing Synthetic Utility of Weinreb's Amide, Journal für praktische Chemie, 2000, 342: 340, doi:10.1002/(sici)1521-3897(200004)342:4<340::aid-prac340>3.0.co;2-1 
  18. ^ Martinelli, J. R.; Freckmann, D. M. M.; Buchwald, S. L., Convenient Method for the Preparation of Weinreb Amides via Pd-Catalyzed Aminocarbonylation of Aryl Bromides at Atmospheric Pressure, Organic Letters, 2006, 8 (21): 4843–4846, PMID 17020317, doi:10.1021/ol061902t 
  19. ^ Hisler, K.; Tripoli, R.; Murphy, J. A., Reactions of Weinreb amides: formation of aldehydes by Wittig reactions, Tetrahedron Letters, 2006, 47 (35): 6293–6295, doi:10.1016/j.tetlet.2006.06.118 
  20. ^ Sivaraman, B.; Aidhen, I. S. Weinreb Amide Based Building Blocks for Convenient Access to Analogues of Phenstatin. Eur. J. Org. Chem. 2010, 2010 (26): 4991–5003. doi:10.1002/ejoc.201000532. 
  21. ^ Conrad, K.; Hsiao, Y.; Miller, R., A practical one-pot process for α-amino aryl ketone synthesis, Tetrahedron Letters, 2005, 46 (49): 8587–8589, doi:10.1016/j.tetlet.2005.09.183 
  22. ^ Whipple, W. L.; Reich, H. J., Use of N,N'-dimethoxy-N,N'-dimethylurea as a carbonyl dication equivalent in organometallic addition reactions. Synthesis of unsymmetrical ketones, J. Org. Chem., 1991, 56 (8): 2911–2912, doi:10.1021/jo00008a057 
  23. ^ Sibi, M. P.; Sharma, R.; Paulson, K. L., N,N′-Dimethoxy-N,N -Dimethylethanediamide: A Useful α-Oxo-N-Methoxy-N-Methylamide and 1,2-Diketone Synthon, Tetrahedron Letters, 1992, 33: 1941, doi:10.1016/0040-4039(92)88108-h 
  24. ^ Davies, S. G.; Goodwin, C. J.; Hepworth, D.; Roberts, P. M.; Thomson, J. E., On the Origins of Diastereoselectivity in the Alkylation of Enolates Derived from N-1-(1'-Naphthyl)ethyl-O-tert-butylhydroxamates: Chiral Weinreb Amide Equivalents, J. Org. Chem., 2010, 75 (4): 1214–1227, PMID 20095549, doi:10.1021/jo902499s 
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