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苯二氮䓬類

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苯二氮䓬類
Chemical structure diagram of a benzene ring fused to a diazepine ring. Another benzene ring is attached to the bottom of the diazepine ring via a single line. Attached to the first benzene ring is a side chain labeled R7; to the second, a side chain labeled R2'; and attached to the diazepine ring, two side chains labeled R1 and R2.
苯二氮䓬類藥物的核心結構。 "R"表示側鏈基團所處的常見位置，不同的R基組合搭配可以使不同的藥物有不同的屬性。

苯二氮䓬類藥物（英語：benzodiazepines，BZDs，benzos）又稱苯並二氮雜䓬類[1]，是一類以苯環與二氮雜䓬環融合為核心化學結構的中樞抑制劑類藥物，屬一種精神藥物，常作為鎮靜催眠藥使用，也用作抗癲癇藥和抗焦慮藥。

苯並二氮雜䓬類最早的應用藥物是氯氮䓬（英語：Chlordiazepoxide）（利眠寧），由Leo Sternbach在1955年偶然發現，後來由羅氏製藥生產銷售，羅氏製藥於1963年開始上市銷售地西泮（安定）[2]。1977年，苯二氮䓬類藥物已是全球最高處方量的藥物[3]。

苯二氮䓬短期（2-4周）使用為安全有效，僅有偶爾產生認知缺陷和攻擊性或行為脫抑制（英語：disinhibition）等矛盾作用（英語：paradoxical effect）的情況。[4]長期使用則風險大大增加，可導致思維受損或記憶力減退、焦慮和抑鬱、易怒、偏執、攻擊性。[5][6]此物會增加自殺風險。[6]長期使用會有藥物耐受性、身體依賴、苯二氮卓類藥物戒斷綜合症（英語：benzodiazepine withdrawal syndrome），以及增加痴呆和癌症的風險。[7][8][9][10]老年人面臨更高的短期和長期不良反應（英語：long-term effects of benzodiazepines）風險，[11][12]，因此，所有苯二氮卓類藥物均被列入不適合老年人使用的Beers 清單。[13]關於苯二氮卓類藥物在妊娠期的安全性存在爭議。雖然它們不是主要的致畸劑，但它們是否會導致少數嬰兒出現齶裂，以及產前接觸是否會導致神經行為影響仍不確定；[14]已知它們會導致新生兒出現戒斷症狀。

名稱

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苯二氮䓬類，又稱苯二氮䓬類藥物，是一類中樞神經抑制劑，以其核心化學結構命名，苯代表苯環，䓬代表䓬環，二氮代表嵌套在䓬環上的兩個氮原子。因「䓬」字為化學專用的罕見字，且讀音與漢字「卓」相同，所以誤用「卓」字來替代「䓬」字的情況很普遍，也有音譯為「苯二氮平」的情況。

作用機理

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此類藥物作用於體內抑制性神經遞質：γ-氨基丁酸（GABA）的一種受體GABAA受體。此類受體由五個蛋白質亞基組成，體內負責受GABA調控讓氯離子通過。如果受體同時有一個α亞基和一個γ亞基就會組合成為一個苯二氮䓬類藥物位點。苯二氮䓬類藥物進入這個位點會提升整個受體對GABA的親和力，從而加強開放，增加氯離子流入胞內的數量，產生超極化而抑制突觸後電位，減少中樞某些重要神經元放電，引起中樞抑制。由苯二氮䓬類藥物的作用機理可知，這類藥物的效應是和腦內GABA水平密切相關的，如果腦內GABA水平較高，則此類藥物的效應會更加明顯。

傳統的1,4-苯二氮䓬類藥物僅對含有alpha1, alpha2, alpha3, alpha5的受體有效。alpha4, alpha6含有一個氨基酸改變，不能和1,4-苯二氮䓬類結合。目前認為催眠、鎮靜、幻覺、共濟失調等作用是由含α1的GABAA導致，而抗焦慮作用是由含α2、α3、α5的導致。[15]

用途

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苯二氮䓬類的常見用途有：[16]

  1. 鎮靜催眠/失眠症：副作用少，對快速動眼期的抑制較輕，較不會引起宿醉作用。
  2. 抗焦慮/焦慮症：因有較高的治療指數(therapeutic index，簡稱TI)，最有效且安全性高。
  3. 麻醉前給藥：使患者情緒鎮靜、解除焦慮，並誘導全身麻醉劑之作用。
  4. 痙攣：控制癲癇性痙攣
  5. 中樞性肌肉鬆弛/骨骼肌鬆弛
  6. 酒精戒斷症候群

由於此物長期運用危險，因此在較成熟的醫療系統內僅用於短期治療。例如焦慮症有更安全的抗抑鬱藥治療，可以在抗抑鬱藥起效前暫時使用。[7]

用於失眠有所謂的「Z藥」非苯二氮䓬類藥物，[17]但是這類藥物作用位點一樣，[18]產生的依賴和戒斷反應也一樣，只是因為相對較新暫時報道較少。[19][20]

副作用

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苯二氮䓬類的副作用包括了：[16]

  1. 倦怠、思睡、反應遲鈍
  2. 若並用其他中樞神經抑制劑(舉凡:酒精)，會協同中樞神經抑作用，所以要避免一起使用。
  3. 大量使用下，易導致精神異常或突然有自殺的衝動。
  4. 具成癮性

盛行率

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成人使用BZ類藥物的盛行率約為百分之二十，且隨年齡增長(以六十五歲以上老人為最高)，女性高於男性。在長期使用上，儘管有所減少，但依舊以六十五歲以上老人為大宗，女性依舊高於男性。[21]

不良反應

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催眠劑量的此類藥物可引起眩暈、睏倦、乏力、精細運動不協調等不良反應。大劑量應用會造成共濟失調、運動能力障礙、皮疹、白血球減少及暫時性記憶缺失，久服會引起耐受和依賴。

長期使用

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使認知功能與心理功能有所受損，導致發生骨折、交通事故與跌倒的概率增加，也引發耐受性、依賴性甚至濫用的情形。其中，研究發現發生耐受性的時間長短和其作用有所相關(鎮靜安眠較抗癲癇作用早)；在濫用上，大多並非單純使用，而是曾濫用如酒精、鴉片類藥物等相關。[22]

依賴

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  • 依賴問題的發生：苯二氮䓬常作為處方藥，由醫師開立給有失眠、焦慮等症狀的病人，這樣的情境往往降低了使用者對其依賴性的警覺，而陷入長期使用，導致依賴性產生。
  • 產生機制：由於此類藥物的部分受體位在與大腦成癮機制相關的路徑上，當藥物抑制了含有GABA受體的中間神經元，將促使該路徑中的多巴胺釋放，促進大腦的正回饋系統[23]，因此長期使用容易產生依賴。
  • 戒斷症狀：在依賴性產生之後，使用者一旦停藥，便會出現戒斷症狀。生理方面，常見躁動、顫抖、虛弱、出汗、頭痛；精神方面， 常見焦慮、恐慌發作、躁動、精神激越、憂鬱、情緒波動、失眠、夢魘；知覺方面，對聲音、光線、觸碰會變得極為敏感。從高劑量突然斷藥者，甚至可能引發癲癇[24]。
  • 治療：苯二氮䓬依賴性問題屬於精神科的範疇，因此包含藥物治療和精神治療。由於苯二氮䓬會損害認知及記憶能力，目前的治療目標以完全戒斷(abstinence)為主。
    1. 藥物治療：如同一般的藥物戒斷治療，以逐漸縮減藥量(Taper)的[25]方式進行，並在療程初期將病人調整為服用相同當量但長效型(long-acting)的苯二氮䓬藥物，以減少嚴重戒斷症狀的發生和持續用藥對依賴性的強化。此外，由於苯二氮䓬的使用者多具有精神疾病史，需輔以其他鎮靜安眠、抗焦慮之精神科藥物（臨床上常見carbamazepine, pregabalin等藥物的使用案例[8]），協助控制治療過程中的精神病理症狀。
    2. 精神治療：常見認知行為治療、團體治療、動機式晤談，此外適當的衛教（睡眠衛生教育、成癮物質衛生教育）以及社會、心理支持亦是有效的治療方式[26]

依賴的預防

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尚未長期服用：請遵照醫師處方用藥，且盡量避免長期使用，而是嘗試單次劑量或間歇性服用。

已經長期服用：如果想要停藥，請先詢問醫師並依照其方法使用，而非自行調整用藥或停藥，因戒斷反應較為痛苦。

另外，減少精神壓強和保持良好的生活習慣，例如適度運動、維持良好的睡眠和飲食習慣；又或者使用替代療法法，例如心理治療、冥想等，以減少對藥物的需求。如果有任何疑慮或困擾，請隨時向醫師尋求建議和協助。

特殊群體長期使用：中風者

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  1. 中風後的疼痛與中風後SSD長期使用BZ類藥物顯著相關，導致患者處於不舒服的狀態，無法保持平靜，進而影響睡眠。[27]
  2. 溝通障礙與長期使用BZ類藥物中風後SSD患者有關。[27]

發展歷史

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此類藥物是近40年來發展起來的，最早的苯二氮䓬類藥物是1960年用於臨床的氯氮䓬，此後人們通過消除與生理活性無關的基團，和對分子結構中活性較高的部分進行拼環等改造，開發出了副作用更小，在體內更穩定的苯二氮䓬類新藥，其中的地西泮又名安定，是目前臨床應用較多的。

其中有一些藥理較為特別的藥是GABA-A受體的拮抗劑或者部分激動劑。例如氟馬西尼（英語：Flumazenil）是拮抗劑，可用於解除過量使用苯二氮䓬類鎮靜劑導致的毒性。但是快速解毒也相當於快速戒斷，有造成癲癇的可能。並且其半衰期也小於不少苯二氮䓬類鎮靜劑，導致代謝完之後患者又回到中毒狀態。[28]在一項有 326 人參與的雙盲安慰劑對照試驗中，4 人出現嚴重不良事件，61% 的人在使用氟馬西尼後再次出現鎮靜。[29] 該藥存在多種使用禁忌症。有長期使用苯二氮卓類藥物史的人、攝入過降低癲癇發作閾值或可能導致 心律失常 的物質的人以及生命體徵異常的人禁用該藥。[30]一項研究發現，只有 10% 的苯二氮卓類藥物過量患者適合用氟馬西尼治療。[31]

又如氯巴占，有抗癲癇、抗焦慮作用，但基本沒有鎮靜安眠作用。[32]氯巴占的選擇性是因為它的活性代謝產物對GABA受體亞基的種類有選擇性，相比含有α1的GABAA更喜歡含有α2的。[33][34]米達西尼有抗焦慮作用，可以解除其他BZD藥品的鎮靜作用，但是不會解除其他BZD藥物的抗癲癇作用。[35]米達西尼在α1僅起部分激動劑作用，在α5起完整激動劑作用。[15]

相關藥物

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參考文獻

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延伸閲讀

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外部連結

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參見

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