血管紧张素转化酶2
血管紧张素转化酶2(英语:Angiotensin-converting enzyme 2,ACE2;人类的ACE2常被称为hACE2[5])在人类基因组中由X染色体上的基因编码,是一种表现于肺、动脉、心脏、肾脏与肠道等组织细胞表面的膜蛋白,为血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)的一个旁系同源体。
ACE2有切割多肽的功能,其多肽酶结构域位于细胞膜外侧,一般在细胞膜上作用,可被脱落酶切割后脱离细胞、自组织间移除。ACE2可分别将血管紧张素I和血管紧张素II转化为血管紧张素(1-9)和血管紧张素(1-7)[6][7],因而在心血管组织中有抗氧化与抗炎等功能,在肺脏中可避免肺组织的损伤,在骨骼肌中或许能抑制肌肉纤维化。ACE2的表现可缓解许多心血管疾病的症状,其表现量的下降则与这些疾病有相关性,有研究尝试开发体外合成的人重组ACE2(rhACE2)为这些疾病的一种药物。除切割多肽外,ACE2还有若干和多肽酶无关的功能。
ACE2还被SARS-CoV、SARS-CoV-2(属乙型冠状病毒)和人类冠状病毒NL63(属甲型冠状病毒)等冠状病毒用作感染细胞的受体[8],这些病毒刺突蛋白的受体结合域[9](RBD,receptor binding domain)可结合ACE2,进而使病毒进入细胞内。三种病毒的RBD均与ACE2的相同区域结合,但NL63病毒的RBD结构和另两者差异较大,与ACE2的结合应为趋同演化的结果,且结合力较另外两种病毒弱。SARS相关病毒也并非皆以ACE2为感染细胞的受体,SARS-CoV-2支系的共祖可能具有和ACE2结合的能力,此支系的病毒又与SARS-CoV支系的病毒发生重组,使部分SARS-CoV相关病毒也获得此能力。
结构
[编辑]血管紧张素转化酶2(ACE2)最早于2000年自cDNA基因库中被发现,为血管紧张素转化酶(ACE)第一个被发现的旁系同源体[6],ACE2的基因位于人类基因组中的X染色体,包括18个外显子,编码的蛋白由805个氨基酸组成,与ACE的氨基酸序列相似度为42%[10],是一个带有锌离子的金属蛋白,属单次跨膜蛋白(第一型膜蛋白),其N端结构域为一M2多肽酶,位于细胞膜外侧,可再细分为I与II两个子结构域(由一个α螺旋相连)[11];C端则与另一种名为collectrin的蛋白同源,包括疏水的跨膜结构域和一个氨基酸转运体结构域,位于细胞内[12]。
ACE2因有跨膜区域而造成其结构测定的困难,过去仅知其N端多肽酶的结构,直到2020年科学家才用低温电子显微镜测出了与另一蛋白B0AT1结合状态的完整ACE2结构,发现两个ACE2和两个B0AT1组成一复合体,复合体中两个ACE2有交互作用,B0AT1间则无交互作用,仅与邻近的ACE2作用,因此研究人员推测细胞膜上的ACE2也可能会形成二聚体[13][14]。
切割机理
[编辑]ACE2的活性位点有一个锌离子(位于多肽酶的子结构域I),和ACE2的两个组氨酸、一个谷氨酸与一个水分子错合,切割多肽时,错合的水分子作为一亲核基,进攻多肽的羰基,形成四面体形的中间产物,并将质子转移到谷氨酸上,此时组氨酸上的氢离子转移到要被切除的氨基酸之氨基上,随后肽键断裂,此氨基酸作为离去基从中间产物脱离,并从谷氨酸处获得氢离子[11]。
表现组织
[编辑]人体几乎所有器官组织都有表现血管紧张素转化酶(ACE),而血管紧张素转化酶2(ACE2)则表现于II型肺泡细胞、小肠肠上皮细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、肾脏上皮细胞等,脑部许多神经元与胶细胞可能也有表现ACE2[10][15]。多数组织中ACE2的转录都是由一个较接近其基因的启动子起始,但肺脏中ACE2基因的转录多起始于一个较远的启动子,两启动子转录出的mRNA5端序列稍有不同[16][17]。
功能
[编辑]切割多肽
[编辑]血管紧张素转化酶2 | |||||||
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识别码 | |||||||
EC编号 | 3.4.17.23 | ||||||
数据库 | |||||||
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血管紧张素转化酶2主要的功能是与血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)拮抗,ACE可将无活性的血管紧张素Ⅰ切割成血管紧张素II,后者可促进抗利尿激素与醛固酮的分泌,以及刺激血管平滑肌收缩,使血压上升;ACE2则分解血管紧张素Ⅰ和血管紧张素II以抑制其作用,将其C端的氨基酸移除,分别将前者转化成血管紧张素(1-9),将后者转化成血管紧张素(1-7)[注 1],其中切割血管紧张素II比切割血管紧张素I的能力高出许多,切割的产物中,血管紧张素(1-9)的功能不明,血管紧张素(1-7)则可刺激一氧化氮合成、抑制MAPK/ERK途径与TGFβ途径、以及抑制活性氧物质的生成,因此在心血管组织中有抗氧化与抗炎等功能[10][13]。许多研究结果显示ACE2表现量的下降与数种心血管疾病有相关性[19]。
肺泡细胞表现的ACE2有保护肺组织的功能。血管紧张素II可促进肺泡细胞凋亡与肺纤维化[20],因此ACE2将其分解可保护肺免于损伤[21],加上血管紧张素(1-7)可与MAS1受体结合,启动下游反应以抑制血管紧张素II的作用[21][22]。
在骨骼肌中,血管紧张素II与血管紧张素(1-7)均有重要功能。血管紧张素II透过多种途径降低肌肉蛋白质的合成,包括抑制Akt-mTOR途径、促进肌萎缩素1与肌环指蛋白1的合成、生成活性氧物质而激活胱天蛋白酶途径使细胞凋亡等,肌肉蛋白合成与分解的失衡会造成肌萎缩、肌纤维化等症状[23][24],因此将血管紧张素II被转化成血管紧张素(1-7)可停止其作用,且后者还可与MAS1受体结合,激活另一条反应途径而抑制肌纤维化[13][25]。相较之下ACE2在骨骼肌的直接影响还有待更多研究阐明,有初步研究结果显示在萎缩的肌肉组织中,ACE2可能可降低纤维化[13][26]。
由于ACE2的表现可缓解许多心血管疾病的症状,有研究尝试在体外以细胞株合成ACE2(人重组ACE2;rhACE2)以期作为这些疾病的一种疗法[17][27]。
除了切割血管紧张素II外,ACE2还可切割强啡肽A、apelin-13[28]、apelin-36、去精氨酸缓激肽(des-Arg(9) bradykinin)、β-酪啡肽等其他多肽,惟其生理意义仍不明[17][29]。
其他
[编辑]除了切割多肽外,ACE2还有些与其蛋白酶活性无关的功能。有研究显示ACE2可与整合素结合,有助于细胞黏附[13][30]。此外ACE2还参与了另一蛋白B0AT1的膜囊泡运输过程,为其伴护蛋白,与B0AT1形成一复合体,协助将其转运至细胞膜上[14]。
移除
[编辑]ACE2的跨膜结构域可被一种称为金属蛋白酶17(MMP17)的脱落酶切割,将其胞外部分释放到血液中,进而从组织间移除[31][32],此过程受到许多调控,例如有一种钙调蛋白可与ACE2结合以抑制MMP17的切割[33],血管紧张素II也可促进MMP17的活性,把会将其分解的ACE2移除[34],另外许多病理状况、发炎反应也可促进MMP17对ACE2的切割。脱落酶的切割会造成心血管组织中ACE2的流失、血液中ACE2的浓度升高,因此后者可当作心脏衰竭、心房颤动、动脉粥样硬化、慢性肾脏病、心肌梗死与中风等多种疾病的生物标记[13][35]。
冠状病毒受体
[编辑]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c4/Microorganisms-08-01259-g001.webp/220px-Microorganisms-08-01259-g001.webp.png)
血管紧张素转化酶2被许多冠状病毒用来当作感染细胞的受体,包括造成普通感冒的人类冠状病毒NL63(属甲型冠状病毒)[36]、与MERS-CoV关系接近的祖鲁棕蝠冠状病毒(NeoCoV)[37]、造成SARS的SARS-CoV[38][39]和造成2019冠状病毒疾病的SARS-CoV-2(属乙型冠状病毒)[40]等,这些病毒刺突蛋白S1结构域中的受体结合结构域(receptor binding domain;RBD)和ACE2胞外的区域结合后,刺突蛋白可能被细胞表面的跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)切割,促使病毒外膜和宿主细胞膜融合而让病毒进入细胞质[41];此外SARS-CoV与SARS-CoV-2[42]还可能在不被TMPRSS2切割的情况下,与ACE2受体一起借由内吞作用进入细胞,随后其刺突蛋白在溶酶体中被组蛋白酶切割后,再从溶酶体进入细胞质中[43][44][45]。
SARS-CoV与SARS-CoV-2的RBD结构相似,氨基酸序列相似度为72%,SARS-CoV的RBD和ACE2结合时,与其直接接触的氨基酸共有16个,其中8个位点在SARS-CoV-2中为对应相同氨基酸,另外8个则不同,因此两者与ACE2结合的机制略有差异[46]。SARS-CoV-2的RBD有6个氨基酸为与ACE2结合所需,包括亮氨酸455、苯丙氨酸486、谷氨酰胺493、丝氨酸494、天冬酰胺501与酪氨酸505[47],与ACE2的结合力高于SARS-CoV[48]。人类冠状病毒NL63之RBD则与前两者的结构差异较大,却能和ACE2的同一区域结合,为趋同演化的结果,但NL63和ACE2的结合力较弱,可能是其感染症状较轻微的原因之一[46]。
而SARS相关病毒亦非皆以ACE2为感染细胞的受体,SARSr-CoV中,使用ACE2为受体的病毒株包含SARS-CoV支系的果子狸SARS冠状病毒、WIV1、SHC014、WIV16、LYRa11、Rs4874、Rs7327等(以上病毒的RBD序列可再分成两支),以及SARS-CoV-2支系的RaTG13和穿山甲冠状病毒,上述以ACE2为受体的蝙蝠病毒皆是在中国云南省发现;SARS-CoV支系的YNLF_31C、YNLF_34C、BtKY72、BM48-31、16BO133、HKU3、Rm1和Rf1等,以及SARS-CoV-2支系的RmYN02之RBD则应无法与ACE2结合,而是使用其他蛋白作为感染的受体,这些病毒株的RBD大多具有两段序列缺失,可能因此影响和ACE2结合的能力[注 2][49]。SARSr-CoV中,与ACE2的结合能力应为多次起源,有学者提出SARS-CoV-2支系病毒的共祖可能可和ACE2结合(RmYN02则是后来才丧失了此能力),后来某个SARS-CoV-2支系的病毒曾和SARS-CoV支系的病毒发生重组,造成部分SARS-CoV支系的病毒也获得了和ACE2结合的能力[49]。
演化
[编辑]早期的脊索动物已具有ACE2,海鞘(尾索动物)与文昌鱼(头索动物)皆尚无血管紧张素等肾素-血管紧张素系统的多数蛋白,但已具有ACE与ACE2[50]。脊椎动物(鱼类、两生类、爬行类、鸟类与哺乳类)皆具有ACE2,且其结构的保守度很高[46]。此外有些细菌(如野油菜黄单胞菌柑橘致病变种)具有和ACE同源的蛋白,体外实验结果显示其具有将血管紧张素I切割成血管紧张素II的能力[51],以各生物中的ACE与ACE2序列制作的系统发生树显示细菌ACE与海鞘、文昌鱼的ACE2关系较为接近,可能是由海鞘的ACE2经水平转基因至细菌基因组中[50]。
有研究分析哺乳类的ACE2序列,发现有4%的位点(皆位于具有酵素活性的结构域)正发生定向选择[52]。
参见
[编辑]注脚
[编辑]参考文献
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外部链接
[编辑]- Human ACE2 genome location and ACE2 gene details page in the UCSC Genome Browser.